Erworbene Formen des AGS können durch gut- oder bösartige Tumoren der Nebennierenrinde selbst und durch Absiedelungen (Metastasen) von Tumoren in anderen Körperregionen ausgelöst werden. Typischerweise tritt diese Form des AGS in fortgeschrittenem Alter auf. Erworbene Formen des AGS sind äußerst selten. Sie werden deshalb im Folgenden nicht weiter thematisiert.

Das angeborene (kongenitale) AGS ist eine genetisch bedingte Stoffwechselerkrankung, die mit einer Störung der Hormonbildung in der Nebennierenrinde (NNR) einhergeht. Ursache sind Erbgutveränderungen, die die Wirksamkeit verschiedener Enzyme einschränken, die für die Herstellung von Kortisol nötig sind. In der Folge ist die Bildung des Hormons Kortisol beeinträchtigt, sodass ein Kortisolmangel auftritt. Der vermehrten Bildung von Kortisolvorstufen folgt die übermäßige Bildung männlicher Geschlechtshormone (Androgene).

Zusätzlich kann ein Mangel des Hormons Aldosteron auftreten. Aldosteron ist wesentlich an der Regulation des Salzgehalts des Körpers beteiligt. Dadurch kommt es bereits unmittelbar nach der Geburt zum sogenannten Salzverlustsyndrom, das lebensbedrohlich ist.

Das klassische kongenitale Adrenogenitale Syndrom ist durch einen weitgehenden Mangel an Kortisol und die Überproduktion von männlichen Geschlechtshormonen gekennzeichnet. Bei der nicht-klassischen Form der Erkrankung ist hingegen kein Kortisolmangel zu beobachten. Die Nebennierenrinde kann noch ausreichende Mengen des Hormons bilden. Da die Produktion jedoch sehr ineffizient abläuft, fallen trotzdem große Mengen an männlichen Geschlechtshormonen an.

Die klassische Form des kongenitalen Adrenogenitalen Syndroms ist erheblich seltener als die nicht-klassische Form. Ungefähr eines von 15.000 weißen Neugeborenen leidet an ihr (andere ethnische Gruppen weisen zum Teil erheblich abweichende Erkrankungszahlen auf). Demgegenüber betrifft die nicht-klassische Form etwa eines von 1.000 weißen Neugeborenen.

Die Symptome des kongenitalen AGS unterscheiden sich bei Jungen und Mädchen. Jungen zeigen eine frühzeitige Geschlechtsentwicklung. Oft ist ihr Penis auffallend groß, während die Hoden jungenhaft klein bleiben. Mädchen tendieren durch den Überschuss an Androgenen zur Vermännlichung (Virilisierung). Ihre Regelblutung bleibt aus (Amenorrhoe), und oft findet sich ein männliches Behaarungsmuster (Hirsutismus). Das Salzverlustsyndrom des klassischen kongenitalen AGS äußert sich bei beiden Geschlechtern auf gleiche Weise.

Das angeborene Adrenogenitale Syndrom ist durch die lebenslange Verabreichung von Hormonen heutzutage gut zu behandeln.

Was sind die Ursachen und Formen des AGS?

Das angeborene Adrenogenitale Syndrom (AGS) entsteht durch einen Defekt von Enzymen, die für die Bildung der Nebennierenrinden-Hormone Kortisol und Aldosteron notwendig sind. Enzyme sind Stoffe, die Stoffwechselprozesse im Körper beschleunigen und deshalb unentbehrlich sind, damit diese schnell und effizient ablaufen können.

Die Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) registriert den Hormonmangel und versucht, ihm entgegenzuwirken. Dazu schüttet sie vermehrt ACTH (adrenocorticotropes Hormon = Nebennierenrinde anregendes Hormon) aus. Dieses stimuliert die Nebennieren zur vermehrten Bildung und Ausschüttung von Kortisol und Aldosteron. Da die Bildung (Synthese) der Hormone jedoch nicht bis zu den Endprodukten Kortisol beziehungsweise Aldosteron ablaufen kann, häufen sich Vorstufen der Hormone an. Sie werden über andere Stoffwechselwege zum Teil in männliche Geschlechtshormone (Androgene) umgewandelt. Aufgrund der ständigen Stimulation durch das ACTH aus der Hirnanhangsdrüse nehmen die Nebennieren außerdem an Größe zu (Nebennieren-Hyperplasie).

Eine Vielzahl von Enzymveränderungen kann ein Adrenogenitales Syndrom auslösen. In 95 Prozent der Fälle liegt jedoch ein Defekt des Enzyms 21-Hydroxylase vor. Am zweithäufigsten sind Veränderungen des Enzyms 11ß-Hydroxylase, das an einer anderen Stelle in der Hormonsynthese benötigt wird.

Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt. Autosomal bedeutet, dass es sich um Chromosomen handelt, die keine Geschlechtschromosomen (Gonosomen) sind. Der Mensch besitzt 22 paarweise auftretende Autosomen und zwei Gonosomen: Die Frau XX und der Mann XY. Ein Kind erhält jeweils die Hälfte seines Erbguts von der Mutter beziehungsweise dem Vater. Rezessiv heißt in diesem Zusammenhang, dass ein Gen nur dann wirksam wird, wenn es in gleicher Form sowohl im mütterlichen wie im väterlichen Anteil des Erbguts vorliegt.

Für das AGS bedeutet dies, dass eine erkrankte Person von beiden Elternteilen ein verändertes Gen erhalten haben muss. Beide Elternteile besitzen also die veränderte Erbanlage für das Adrenogenitale Syndrom. Sie leiden jedoch nicht am AGS, da eine gesunde Variante des Gens die Wirkung des veränderten aufhebt. Ob Eltern die gesunde oder die veränderte Gen-Form an ein Kind weitergeben, entscheidet der Zufall und ist weder von den Eltern noch durch medizinische oder sonstige Maßnahmen zu beeinflussen.

Welche Hormone spielen beim AGS eine Rolle?

Kortisol

Das klassische angeborene Adrenogenitale Syndrom (AGS) geht mit einem Mangel des Hormons Kortisol einher. Durch den der Krankheit zugrunde liegenden Enzymdefekt kann es nicht in ausreichendem Maße hergestellt werden. Kortisol wird in der Rinde der Nebennieren gebildet und zählt zur Gruppe der Glukokortikoide. Es wird auch als Stresshormon bezeichnet.

Glukokortikoide haben viele wichtige Aufgaben im Körper: Sie sind am Energiestoffwechsel (Zuckerhaushalt) beteiligt, wirken entzündungshemmend, unterdrücken das Immunsystem und beeinflussen die Blutbildung, den Wasser- und Salzhaushalt sowie den Fett- und Eiweißhaushalt. Die Menge von Glukokortikoiden im Blut unterliegt tageszeitlichen Schwankungen. Glukokortikoide werden zudem bei Stressbelastung vermehrt ausgeschüttet.

Ein Abkömmling des Kortisols ist das Kortison. Dieses kann von außen, zum Beispiel als Tablette oder Spritze, verabreicht werden. Es wirkt auf die gleiche Weise wie das körpereigene Hormon und eignet sich deshalb zur Ersatztherapie (Substitution), wenn der Körper das Hormon selbst nicht ausreichend herstellen kann.

Aldosteron

Beim Adrenogenitalen Syndrom mit Salzverlustsyndrom ist neben der Kortisol- auch die Aldosteron-Bildung gestört.

Aldosteron ist ein sogenanntes Mineralokortikoid, das ebenfalls in der Nebennierenrinde produziert wird. Das Hormon regelt zusammen mit einem anderen Regelsystem, dem Renin-Angiotensin-System, den Natrium- und Kalium-Haushalt. Aldosteron ist für den Salz-/Wasserhaushalt des Körpers von großer Bedeutung. Es sorgt dafür, dass ausreichend Salz (Natriumchlorid) im Körper zurückgehalten und nicht über die Nieren ausgeschieden wird.  Mit dem Salz wird auch Wasser im Körper gehalten - Salz bindet Wasser - und damit der Blutdruck in ausreichender Höhe gehalten. So ist Aldosteron an der Steuerung des Flüssigkeitshaushalts und damit auch an der Regulation des Blutdrucks beteiligt.

Produziert der Körper zu wenig Aldosteron, verliert er Salz und Wasser und der Blutdruck fällt. Es tritt ein sogenanntes "Salzverlustsyndrom" auf, das sich neben dem niedrigen Blutdruck (Hypotonie) durch einen zu hohen Kaliumspiegel im Blut und nächtliche Wadenkrämpfe bemerkbar macht.

Wenn im Körper zu wenig Flüssigkeit vorhanden ist, was sich unter anderem an einem zu niedrigen Blutdruck zeigen kann, wird vermehrt Aldosteron gebildet und dadurch die Flüssigkeitsausscheidung durch die Nieren vermindert.

Kontroll- und Regulationshormon der Hypophyse: ACTH

Die Bildung von Nebennierenrinden-Hormonen wird durch das Adrenocorticotrope Hormon (ACTH) gesteuert. ACTH selbst wird von der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) gebildet und abgegeben. Dabei besteht eine Rückkopplung mit der Nebenniere. Hohe Konzentrationen von Nebennierenrinden-Hormonen im Blut hemmen die weitere Freisetzung von ACTH. Umgekehrt schüttet die Hypophyse vermehrt ACTH aus, wenn zu wenige Nebennierenrinden-Hormone im Blut vorhanden sind.

Androgene (männliche Geschlechtshormone)

Das wichtigste männliche Geschlechtshormon ist das Testosteron. Es wird beim Mann hauptsächlich im Hoden gebildet.

Bei beiden Geschlechtern entstehen Androgene in geringen Mengen jedoch auch in der Nebenniere. Beim AGS baut der Körper die vermehrt anfallenden Hormonvorstufen des Kortisols zum Teil in Androgene um. Sowohl Männer als auch Frauen haben dann zu viele männliche Geschlechtshormone.

Androgene bewirken den Aufbau von Muskelmasse und erhöhen den Cholesterinspiegel. Bei Jungen und Mädchen im Wachstumsalter verursachen sie gleichermaßen die verfrühte Ausreifung der Knochen. Die Kinder wachsen zunächst schnell und sind für ihr Alter zu groß. Jedoch schließen sich die Wachstumsfugen der Knochen vorzeitig. Dadurch weisen die Betroffenen tendenziell eine verringerte Endkörpergröße auf.

Im männlichen Organismus sind Androgene für die Entwicklung der Geschlechtsorgane (Hoden, Prostata, Penis), die Ausbildung der typisch sekundären Geschlechtsmerkmale (Behaarung, tiefe Stimme, spezifische Fettverteilung) und die Samenbildung zuständig.

Bei der Frau führen zu große Mengen an Androgenen zu einer allgemeinen Vermännlichung (Virilisierung).

Wie äußert sich ein Adrenogenitales Syndrom?

Die Krankheitszeichen (Symptome) beim Adrenogenitalen Syndrom (AGS) werden einerseits durch einen Mangel an den Hormonen Kortisol und (eventuell) Aldosteron und andererseits durch die Umwandlung von Hormonvorstufen in männliche Geschlechtshormone hervorgerufen.

Die vermehrte Bildung männlicher Hormone beim AGS führt bei Mädchen zu einer allgemeinen Vermännlichung. Die Mädchen haben die normale weibliche Chromosomen-Konstellation XX, zeigen aber bei Geburt ein vermännlichtes äußeres Genital mit vergrößerter Klitoris (Klitorishypertrophie). Die inneren Geschlechtsorgane (Gebärmutter und Eierstöcke) sind normal weiblich ausgebildet. Diese Form der Vermännlichung wird als Pseudohermaphroditismus femininus bezeichnet. Sie kann dazu führen, dass Mädchen irrtümlich als Jungen angesehen und aufgezogen werden.

Ohne Therapie bleiben bei den betroffenen Mädchen später die Regelblutung (primäre Amenorrhoe) und die normale weibliche Brustentwicklung aus. Mädchen mit AGS haben sehr früh eine Schambehaarung. Generell sind sie stärker behaart und zwar auch an Stellen, die dem männlichen Behaarungstyp entsprechen (zum Beispiel an Brust, Bauch oder Oberschenkelinnenseiten). Eine männliche Behaarung bei Frauen wird als Hirsutismus bezeichnet. Unbehandelt sind Frauen mit Adrenogenitalem Syndrom unfruchtbar.

Neugeborene Jungen sind zunächst unauffällig. Durch den Überschuss an männlichen Geschlechtshormonen setzt die Pubertät jedoch vorzeitig ein. Es handelt sich dabei allerdings nur um eine Scheinpubertät (Pseudopubertas präcox), da die Jungen zwar einen großen Penis und Schamhaare haben, ihre Hoden allerdings noch klein und kindlich sind.

Unbehandelt wachsen die betroffenen Kinder durch den Androgenüberschuss beim AGS sehr schnell und sind deshalb für ihr Alter zu groß. Die Wachstumszonen der Knochen (Epiphysenfugen) schließen sich allerdings vorzeitig, sodass die Kinder auch verfrüht aufhören zu wachsen. Als Erwachsene sind sie deshalb kleinwüchsig.

Die klassische Form des AGS, bei der ein deutlicher Kortisolmangel besteht, macht sich bereits im Säuglingsalter durch die Wirkung der stark vermehrten männlichen Geschlechtshormone bemerkbar. Die nicht-klassische Form, bei der die Kortisolspiegel normal sind, tritt später, oft erst in der Pubertät in Erscheinung. In einigen Fällen entwickeln sich Symptome auch erst nach der Pubertät oder im fortgeschrittenen Erwachsenenalter. Dann wird von einem "late-onset"-AGS (auf Deutsch Spät-Beginn-AGS) gesprochen. Als "kryptic"-Formen werden Enzymdefekte bezeichnet, die lebenslang ohne wesentliche Symptome bleiben.

Bei zwei Dritteln aller Säuglinge mit Adrenogenitalem Syndrom ist neben der Kortisolbildung auch die Synthese des Hormons Aldosteron gestört. Sie leiden von Geburt an zusätzlich unter einem so genannten Salzverlustsyndrom. Es kommt zu einer lebensbedrohlichen Störung des Salzhaushaltes (Elektrolytstörung): Im Blut finden sich zu wenig Natrium und zu viel Kalium. Mädchen und Jungen sind gleichermaßen betroffen. Die Kinder erbrechen, haben schwere Durchfälle und trocknen durch die großen Flüssigkeitsverluste aus. Sie wirken teilnahmslos und verlieren stark an Gewicht. Kinder, die an einem AGS mit Salzverlustsyndrom leiden, müssen sofort behandelt werden, da sie ansonsten binnen weniger Wochen versterben.

Wie wird die Erkrankung diagnostiziert?

Vor allem bei Mädchen kann das äußere Erscheinungsbild bereits im Säuglingsalter den Verdacht auf ein Adrenogenitales Syndrom (AGS) lenken. So muss eine stark vergrößerte Klitoris an eine erhöhte Produktion männlicher Geschlechtshormone und ein AGS denken lassen. Später lassen vermehrte und typisch männliche Körperbehaarung der Mädchen, sowie das beschleunigte Körperwachstum bei beiden Geschlechtern ein Adrenogenitales Syndrom vermuten. Ein Salzverlustsyndrom in den ersten Lebenswochen sollte immer an ein Adrenogenitales Syndrom denken lassen.

Besteht der Verdacht auf ein AGS, sind weitere Untersuchungen notwendig. Nach einer gründlichen körperlichen Untersuchung werden Blut- und Urinproben analysiert.

Im Blut wird die Konzentration verschiedener Hormone überprüft. Bei einem AGS sind Hormonvorstufen von Kortisol, wie zum Beispiel das 17-Hydroxyprogesteron, häufig - aber nicht in allen Fällen - erhöht. Kortisol selbst kann vermindert oder normal sein. Das Adrenocorticotrope Hormon (ACTH) wird bei Kortisolmangel von der Hirnanhangsdrüse vermehrt ausgeschüttet und ist deshalb im Blut von Patienten mit AGS erhöht. Die Abbauprodukte der Hormone werden über die Nieren ausgeschieden und können im Urin bestimmt werden.

Bei einem AGS mit Salzverlust liegen außerdem ein Mangel an Natrium und ein Überschuss an Kalium, sowie eine Übersäuerung (Azidose) des Blutes vor.

Um zu einer sicheren Diagnose zu gelangen, wird ein ACTH-Stimulationstest durchgeführt. Der Patient erhält das Hormon ACTH, das normalerweise in der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) gebildet wird und die Nebennierenrinde zur Hormonbildung anregt. Bei einem Adrenogenitalen Syndrom lassen sich anschließend erhöhte Werte der Hormonvorstufen, nicht aber der endgültigen Hormone messen. Mithilfe dieses Tests können auch Träger des AGS-Gens ermittelt werden, bei denen ein gesundes Gen den Ausbruch der Krankheit verhindert (Anlageträger). Sie sind zwar selbst nicht erkrankt, können die Anlage aber an ihre Kinder weitergeben. Bei diesen sogenannten heterozygoten Anlageträgern kommt es beim ACTH-Test zu einem überschießenden Anstieg der Hormonvorstufen wie dem 17-Alpha-Hydroxy-Progesteron bei sonst unauffälligen Hormonwerten.

Eine Genuntersuchung (DNA-Analyse) ist ebenfalls möglich. Um die Gene auf Veränderungen zu überprüfen, wird eine Blutprobe benötigt.

Ist in einer Familie bereits ein Kind an einem Adrenogenitalen Syndrom erkrankt, oder sind beide Elternteile Anlageträger für AGS, ist eine vorgeburtliche Diagnostik sinnvoll. Dazu wird entweder das Fruchtwasser mittels Fruchtwasserpunktion (Amniozentese) oder der Mutterkuchen (Plazenta) durch Entnahme einer Gewebeprobe untersucht. Stellt sich dabei heraus, dass ein weiblicher Fetus an einem AGS leidet, kann bereits während der Schwangerschaft eine Therapie eingeleitet werden. Dabei handelt es sich aber nach wie vor um eine experimentelle Therapie.

Wie wird das AGS behandelt?

Menschen, die an einem Adrenogenitalen Syndrom (AGS) erkrankt sind, müssen die ihnen fehlenden Hormone als Tabletten einnehmen. Kortisol wird dabei durch ein geeignetes Glukokortikoid (zum Beispiel Hydrocortison) ersetzt. Diese Ersatztherapie (Substitutionstherapie) muss ein Leben lang erfolgen, da das AGS ohne Behandlung tödlich verläuft. Wie viel und wann die Hormone eingenommen werden müssen, legt der behandelnde Arzt anhand von Blutuntersuchungen fest. Der Betroffene erhält einen Patientenausweis, in dem seine Medikamente und deren Dosis eingetragen werden.

Beim AGS mit Salzverlust durch Aldosteron-Mangel erhält der Betroffene zusätzlich zum Glukokortikoid auch noch ein Mineralokortikoid (zum Beispiel Fludrocortison) in Tablettenform, das die Wirkung des Aldosterons nachahmt. Gegen die Vermännlichung (Virilisierung) der Frauen werden sogenannte Antiandrogene gegeben, also Mittel, die männlichen Geschlechtshormonen entgegenwirken.

Bei korrekter Dosierung der Medikamente sind im Allgemeinen keine Nebenwirkungen zu erwarten. Allerdings erfordert die richtige Anpassung der Medikamente regelmäßige Kontrolluntersuchungen, um dem Erkrankten genau die Menge an Hormonen zu verabreichen, die ein gesunder Körper produzieren würde. In Stresssituationen, zum Beispiel bei Infektionen, operativen Eingriffen, Verletzungen oder großer körperlicher Anstrengung benötigt der Körper mehr Kortisol. Deshalb muss in diesen Situationen die Glukokortikoid-Dosis kurzfristig erhöht werden. Psychischer oder emotionaler Stress macht indes keine Anpassung erforderlich.

Um die Bildung männlicher Geschlechtshormone hinreichend zu unterdrücken, sind oftmals relativ hohe Glukokortikoid-Gaben erforderlich. Die Folge kann eine dauerhafte Überdosierung und damit ein langfristiges Überangebot von Glukokortikoiden im Körper sein. Dieses äußert sich mit Symptomen eines Hypercortisolismus. Dazu gehören: 

  • Fettzunahme am Rumpf und im Nacken ("Büffelnacken") sowie im Gesicht ("Vollmondgesicht"), dabei muskelschwache, dünne Arme und Beine
  • Erhöhter Cholesterinspiegel
  • Hautveränderungen: Akne, dünne, pergamentartige Haut, pünktchenförmige Blutungen (Ekchymosen), rote Gesichtshaut (Plethora), streifige, dunkelrote Hautveränderungen im Bauch-, Becken- und Gesäßbereich (Striae rubrae), Zunahme der Körperbehaarung bei Frauen (Hirsutismus)
  • Bluthochdruck und Wassereinlagerungen (Ödeme), nach längerer Krankheitsdauer auch Herzschwäche
  • Zuckerkrankheit (Steroid-Diabetes)
  • Kalziummangel mit der Folge einer Osteoporose (Knochenschwund), dadurch Rücken- und Gliederschmerzen, nach längerer Krankheit erhöhte Gefahr von Knochenbrüchen
  • Muskelschmerzen
  • Hochgradige Leistungsminderung, Müdigkeit, Abgeschlagenheit
  • Erhöhte Infektanfälligkeit
  • Bei Frauen Ausbleiben der Menstruation, bei Männern Impotenz, Störung der Libido bei beiden Geschlechtern
  • Bei Kindern Wachstumsstörung und Hemmung der Knochenbildung
  • Psychische Störungen, Depressionen 

Im Prinzip sind die Symptome des Adrenogenitalen Syndroms gut zu behandeln, sodass bei guter Einstellung eine normale Fruchtbarkeit bei Männern erreicht werden kann. Bei Frauen kann Fruchtbarkeit in circa 60 bis 80 Prozent der Fälle erreicht werden. Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie ist allerdings, dass die Medikamente lebenslang und regelmäßig eingenommen werden und der Arzt die erforderliche Dosis in bestimmten Abständen kontrolliert und anpasst.

Mädchen, die bereits ein stark vermännlichtes äußeres Genitale aufweisen (zum Beispiel Klitorisvergrößerung und verkleinerter Scheideneingang), kann gegebenenfalls mithilfe von Korrekturoperationen geholfen werden. Diese Eingriffe erfolgen meist im ersten Lebensjahr und werden von spezialisierten Chirurgen durchgeführt.

Im Erwachsenenalter kommen bei etwa 40 Prozent der Frauen sogenannte polyzystische Eierstockveränderungen vor, die sich unter Umständen negativ auf die Fruchtbarkeit auswirken. Dabei treten flüssigkeitsgefüllte Blasen (Zysten) in den Eierstöcken auf. Sie müssen gegebenenfalls behandelt werden.

Psychologische Studien haben nachgewiesen, dass von klassischem AGS betroffene Mädchen beziehungsweise Frauen aufgrund der hohen Konzentration von männlichen Geschlechtshormonen vermehrt als männlich angesehene Interessen und Geistesfähigkeiten entwickeln. Dennoch empfinden die Betroffenen ihre Geschlechtsidentität eindeutig als weiblich.